编者按：证配所配资
每一项研究的诞生，都离不开医者探求真理的执着；每一项成果的发表，都离不开医者坚持卓越的付出。由中国抗癌协会指导、中国抗癌协会基层赋能委员会特别策划的CACA专家说-STAR访谈项目暨科研洞见，大咖请讲，让我们走进研究者，解读数据背后的力量。
本期特邀天津医科大学医院蒋日成教授接受专访，就发表在《BMC Medicine》上的研究“奥希替尼联合安罗替尼治疗伴获得性EGFR T790M突变的晚期非小细胞肺癌：一项含ctDNA分析的多中心Ⅱ期研究结果”[1]展开详细讨论。
❖特邀嘉宾❖
蒋日成
天津医科大学肿瘤医院
天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤内科 主任医师、博士生导师
天津医科大学肿瘤医院肿瘤精准检测与转化中心 副主任
天津市肿瘤医院空港医院肿瘤精准转化诊疗科 科主任
中国抗癌协会肺癌专委会委员
中国抗癌协会靶向治疗专委会委员
中国老年保健协会肿瘤罕见靶点精准诊疗专委会副主任委员
北京慢性病防治与健康教育研究会分子靶向治疗专委会副主任委员证配所配资
天津市抗癌协会肺癌专委会常务委员
天津市抗癌协会靶向药物治疗专委会常务委员
天津市抗癌协会肺癌专委会青年委员会副主任委员
《肿瘤医学论坛》：由您团队开展的这项研究在《BMC Medicine》上发表。作为主要研究者，您能否详细介绍一下开展该研究的背景和设计方法？
蒋日成教授：证配所配资
表皮生长因子受体（EGFR）突变是（NSCLC）的关键驱动因素，在亚洲患者中发生率约40%[2]。奥希替尼作为第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），是EGFR敏感突变（19号外显子缺失或21号外显子L858R突变）与T790M突变患者的标准治疗，在奥希替尼二线治疗的AURA3研究中，中位无进展生存期（PFS）为10.1个月[3]。但患者还是会面临耐药问题，治疗选择有限，远未满足我们的临床需求。
我们在临床实践中发现联合抑制EGFR和VEGF通路可能延缓耐药[4-5]，但奥希替尼联合贝伐珠单抗等抗血管生成药物的疗效存在争议（如WJOG 8715L和BOOSTER试验未显示出显著的PFS获益）[6-7]。安罗替尼是一种小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂（靶向VEGFR、PDGFR、FGFR和c-KIT），它和奥希替尼联合用于T790M突变NSCLC治疗效果还不明确。而且安罗替尼是口服药，从便捷性和安全性方面有优势。因此，我们设计了这项研究，针对T790M突变患者二线使用奥希替尼联合安罗替尼，同时整合了循环肿瘤DNA（ctDNA）分析以探寻预测生物标志物。
研究设计是前瞻性、单臂、多中心II期试验（NCT04029350）。主要纳入标准包括：经组织学确认的局部晚期/转移性非鳞状NSCLC、携带EGFR激活突变（19号外显子缺失或21号外显子L858R突变）、一代/二代EGFR-TKIs治疗失败后确认T790M突变、年龄18-75岁、ECOG评分0-2、至少一个可测量病灶（RECIST v1.1）。主要排除标准有EGFR C797S突变、既往接受过靶向EGFR T790M突变的EGFR-TKIs或抗血管生成治疗失败或出血高风险等。患者接受奥希替尼（80mg/每日口服）联合安罗替尼（12mg/每日口服，每服用2周停1周），直至疾病进展或出现不可耐受毒性。
主要终点是PFS，次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和安全性。此外，我们通过86基因NGS panel（Berry Oncology）对ctDNA（基线、治疗第2周期、第8周期等）做了纵向分析，来评估突变动态改变和疗效的关系。计划目标样本量53例，但因疫情原因和三代TKI一线应用普及，最终纳入31例患者，但数据完整度高，样本量减少并未明显影响结果的有效性。
《肿瘤医学论坛》：从研究结果看，奥希替尼联合安罗替尼在疗效和安全性方面表现如何？ctDNA分析提供了哪些关键见解？
蒋日成教授：
我们这项研究中位随访43.0个月。
疗效方面：主要终点中位PFS达到16.2个月（95% CI 9.8–23.6；90% CI 14.2–20.9），下限90% CI（14.2个月）超过预设阈值10.1个月（基于AURA3历史数据），支持联合方案的临床疗效。中位OS为31.4个月（95% CI 27.3–未达到）。根据 RECIST v1.1 评估的治疗期间最佳总体反应，15例患者（48.4%）达到部分缓解（PR），其中14例是确认的PR（45.2%），1例未确认的PR。ORR为45.2%（95% CI 30.6–66.6%），DCR达96.8%（95% CI 86.3–100.0%），大多数靶病灶明显缩小。亚组分析，基线时存在脑转移仍然是OS的重要不良预后因素（HR 4.63，P=0.013），L858R 和19Del两种突变类型之间，OS并没有表现出明显的差异。。
安全性方面：93.5%患者报告任意级别不良事件（AE），87.1%为治疗相关AEs（TRAEs）。没有4级及以上AEs或间质性肺炎事件。3级TRAEs发生率为58.1%，最常见的是高血压（29.0%）、白细胞减少（9.7%）、中性粒细胞减少（9.7%）和蛋白尿（6.5%）。12.9%患者因为TRAEs中断了治疗，2例患者（6.5%）报告了治疗相关严重AEs，1例患者出现3级腹泻，1例出现2级口腔黏膜炎，这两种情况可能和安罗替尼与奥希替尼联合治疗有关。研究里未观察到致死性TRAE。整体耐受性良好，与既往奥希替尼联合贝伐珠单抗研究（如BOOSTER试验）相当。
ctDNA分析的核心发现：基线能检测到激活EGFR突变或TP53突变，对生存无明显影响（P>0.05）。但治疗第6周（两周期后），EGFR突变清除的患者，PFS（中位PFS 18.5 vs. 5.2个月，P<0.001）和OS（中位OS 43.9 vs. 10.9个月，P=0.005）显著延长；TP53突变清除的患者也是如此（中位PFS：18.5 vs. 7.6个月，P=0.005；中位OS：38.2 vs. 9.4个月，P=0.02）。基线时EGFR T790M突变是否存在对PFS或OS没有明显影响。耐药机制分析显示，75%的进展患者丢失T790M突变，其他机制包括C797S突变、MET扩增和PIK3CA/VEGFA扩增。
《肿瘤医学论坛》：基于当前结果，您认为奥希替尼联合安罗替尼的方案在临床应用中有哪些潜在价值？未来有哪些值得探索的方向？
蒋日成教授：
我们这项研究首次证实奥希替尼联合安罗替尼在获得性EGFR T790M突变NSCLC中的长期获益（中位OS 31.4个月），为耐药患者提供了高效且耐受性良好的新选择。EGFR突变NSCLC患者一线接受EGFR-TKIs治疗后的进展模式除了系统进展，还有缓慢进展、寡进展、潜在进展等，吴一龙教授团队开展的CTONG-1803/ALTER-L001研究中，对于缓慢进展、寡进展和潜在进展的患者，EGFR-TKIs与安罗替尼联用进一步延长了原EGFR-TKIs的PFS，从开始接受一线EGFR-TKIs治疗算起，总体中位PFS超过20个月（12.9m+9.1m）[8]。今年ASCO上，周彩存教授团队开展的回顾性ALTER-L058研究公布了结果，在患者出现缓慢/寡进展时加入安罗替尼，中位PFS从5.42个月延长至9.23个月[9]。奥希替尼联合安罗替尼的模式，正在为接受EGFR-TKIs治疗后的进展患者提供新的治疗的选择。
另外，ctDNA动态监测（尤其是第6周突变清除）可作为关键预测生物标志物，指导个体化治疗：例如，ctDNA清除监测有助于识别可能从更积极的联合治疗中受益的患者。此外，安罗替尼的口服给药方式提升了治疗便利性，适合门诊或居家管理，这对需长期治疗的晚期患者尤为重要。
未来研究方向需聚焦三点：
1.扩大验证研究：目前样本量小（n=31），又是单臂设计，置信区间也比较宽，统计效力有限。需要进一步的大规模随机对照试验来评估这种联合疗法的相对疗效，确定能够真正从中受益的患者。
2.优化患者筛选标准：借助ctDNA分析等技术手段，进一步明确从联合治疗中获益最大的患者群体的特征，比如特定的基因突变模式、肿瘤生物学行为等，从而制定更加精准的患者筛选标准，提高治疗的性价比和患者的获益程度。
3.探索联合治疗的最佳模式：可以尝试优化联合治疗的药物剂量、给药周期这些参数，进一步提高疗效、降低不良反应。另外，也可以探索奥希替尼、安罗替尼与其他治疗手段（如放疗）的联合应用，发挥多模态治疗的协同作用，为患者带来更大的生存获益。
总之，这个联合方案为克服EGFR-TKIs耐药提供了新路径，未来需通过多学科合作转化为更精准的临床实践。
参考文献：
[1]Wang, Xinyue et al. “Osimertinib plus anlotinib for advanced NSCLC with acquired EGFR T790M mutation: results from a multicenter phase II study with ctDNA analysis.” BMC medicine vol. 23,1 223. 15 Apr. 2025.
[2].Hirsch, Fred R, and Paul A Bunn Jr. “EGFR testing in lung cancer is ready for prime time.” The Lancet. Oncology vol. 10,5 (2009): 432-3.
[3].Mok, Tony S et al. “Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer.” The New England journal of medicine vol. 376,7 (2017): 629-640.
[4].Le, Xiuning et al. “Dual EGFR-VEGF Pathway Inhibition: A Promising Strategy for Patients With EGFR-Mutant NSCLC.” Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer vol. 16,2 (2021): 205-215.
[5].Peravali, Monica et al. “Combined Inhibition of EGFR and VEGF Pathways in Patients with EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis.” Current oncology reports vol. 22,12 119. 18 Sep. 2020.
[6].Akamatsu, Hiroaki et al. “Efficacy of Osimertinib Plus Bevacizumab vs Osimertinib in Patients With EGFR T790M-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer Previously Treated With Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosine Kinase Inhibitor: West Japan Oncology Group 8715L Phase 2 Randomized Clinical Trial.” JAMA oncology vol. 7,3 (2021): 386-394.
[7].Soo, R A et al. “A randomised phase II study of osimertinib and bevacizumab versus osimertinib alone as second-line targeted treatment in advanced NSCLC with confirmed EGFR and acquired T790M mutations: the European Thoracic Oncology Platform (ETOP 10-16) BOOSTER trial.” Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology vol. 33,2 (2022): 181-192.
[8].Chen, HJ, et al. A phase II trial of anlotinib plus EGFR-TKIs in advanced non-small cell lung cancer with gradual, oligo, or potential progression after EGFR-TKIs treatment (CTONG-1803/ALTER-L001). J Hematol Oncol 18, 3 (2025).
[9].CC Zhou,et al.2025 ASCO 8600P.
指导专家：蒋日成教授 编辑：三一
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